一项评价西格列汀或格列吡嗪治疗二甲双胍控制
血糖不佳的2型糖尿病患者2年的安全性和疗效研究
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[Seck T,et al.Int J Clin Pract:2010.64(5): 562-576.]
Seck等对西格列汀治疗二甲双胍控制血糖不佳的2型糖尿病患者2年的安全性和疗效研究证明，西格列汀作为二甲双胍的添加治疗2年可以改善患者的血糖控制，降糖效果与格列吡嗪相似，但持久性更好且能更好保护β细胞功能，低血糖发生率更低，体重下降。研究者纳入服用稳定剂量二甲双胍（≥1500mg/天）8周的患者，随机分配接受西格列汀100mg一天一次（n=588）或格列吡嗪5mg/天（根据血糖控制标准可上调至20mg/天，n=584）治疗。采用符合方案人群（PP）的HbA1c较基线值的变化幅度评价疗效。两组PP人群的基线HbA1c均为7.3%，治疗2年后，西格列汀组（n=248）和格列吡嗪组（n=256）的HbA1c较基线分别下降0.54%、0.51%，
HbA1c＜7%的患者比例分别为63%和59%。西格列汀组一直维持餐后β细胞的反应性，而格列吡嗪组则下降。西格列汀组仅5%的患者发生低血糖，格列吡嗪组则为34%。与基线值比较，西格列汀组体重下降1.6kg，格列吡嗪组体重增加0.7kg。
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西格列汀和二甲双胍初始联合以及单药治疗2型
糖尿病患者2年的疗效和安全性研究
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[Williams-Herman D,et al.Diabetes Obes Metab:2010.12(5):442-451.]
Williams-Herman等开展的这项为期50周的研究是一项54周、随机、双盲研究的延长试验（共104周），研究了西格列汀和二甲双胍初始联合、二甲双胍单药和西格列汀单药治疗用于饮食、锻炼HbA1c控制不佳的2型糖尿病患者的疗效和安全性。延长研究阶段治疗方案同54周试验时：西格列汀50mg
一天两次+二甲双胍1000mg一天两次（高剂量联合组）、西格列汀50mg一天两次+二甲双胍500mg一天两次（低剂量联合组）、二甲双胍1000mg一天两次（二甲双胍高剂量组）、二甲双胍500mg一天两次（二甲双胍低剂量组）和西格列汀100mg一天一次。结果发现，第104周高剂量联合组、低剂量联合组、二甲双胍高剂量组、二甲双胍低剂量组和西格列汀单药组的HbA1c较基线值分别下降1.7%、1.4%、1.3%、1.1%、1.2%，HbA1c＜7%的患者比例分别为60%、45%、45%、28%、32%。各组空腹血糖值、餐后血糖值和β细胞功能均改善，血糖反应性维持至104周。各组低血糖发生率均较低。西格列汀组胃肠道不良反应发生率较低，二甲双胍单药组和联合组的相似。总之，两药无论联合或各自单用治疗2型糖尿病104周都能持久显著的改善血糖控制且耐受良好。
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西格列汀对HbA1c下降、无低血糖和无体重增加
的复合终点的疗效优于格列吡嗪
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[THOMAS L,et al. ADA 2010 Abstract.0580-P.]
为比较西格列汀和格列吡嗪治疗2型糖尿病患者52周达到HbA1c下降>0.5%且无体重增加、无低血糖发生复合终点的患者比例的临床疗效。THOMAS等对基线时二甲双胍单药治疗血糖控制不佳（6.5%≤HbA1c≤10%）患者的一项临床试验数据进行了事后分析。患者按照双盲、随机分配方法接受西格列汀100mg一天一次(n=588)或格列吡嗪5mg/天（基于血糖控制标准可上调至20mg/天，n=584）治疗104周。第52周时，检测表明西格列汀与格列吡嗪的疗效相当（两组的HbA1c较基线值下降0.7%）。西格列汀组达到HbA1c下降>0.5%、无体重增加和无低血糖发生复合终点的患者比例为38.1%（n=388），显著高于格列吡嗪组11.8%（n=415），两组差异为26.3%，达到复合终点的比值比为5.43。西格列汀组基线值为HbA1c≥8%和<8%的患者达到复合终点的患者比例分别为55.8%和31.7%，格列吡嗪组为20.9%和8.3%。总之，西格列汀和格列吡嗪对血糖控制水平的疗效相当，西格列汀组达到HbA1c下降>0.5%而且无低血糖、无体重增加的患者比例更高。
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西格列汀/二甲双胍复方制剂初始治疗2型糖尿病
控制血糖优于吡格列酮
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[LEONID KATZ,et al.ADA 2010 Abstract.0546-P.]
为比较固定剂量的西格列汀+二甲双胍（SITA/MET）与吡格列酮（PIO）治疗2型糖尿病的疗效，研究者纳入了满足未曾接受降糖药治疗、18-78岁、7.5%≤HbA1c≤12%等条件的2型糖尿病患者517例，按照1：1的比例随机分配接受SITA/MET或PIO治疗。治疗4周后，SITA/MET、PIO的剂量上调至50/1000mg一天两次、45mg一天一次。基线时的平均HbA1c为8.9%，第32周时SITA/MET组和PIO组的HbA1c分别下降1.9%和1.4%（组间差异0.5%，P<0.001，主要终点），HbA1c<7%的患者比例分别为57%和43%（p<0.001），空腹血糖值分别下降56mg/dl、44mg/dl（p<0.001），2h餐后血糖分别下降102.2mg/dl、82.0mg/dl（p<0.001）。SITA/MET治疗后的体重下降1.4kg，PIO治疗后的体重增加3.0kg，组间差异4.5kg（p<0.001）。SITA/MET和PIO的耐受性均良好。SITA/MET和PIO组的低血糖发生率差异不显著（8.4%和4.3%，p=0.055）。与吡格列酮比较，固定剂量的西格列汀和二甲双胍初始治疗可以改善2型糖尿病患者的血糖控制。
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西格列汀改善伏格列波糖单药治疗的2型糖尿病
患者的血糖且耐受性良好
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[NAOKO TAJIMA, et al. ADA 2010 Abstract.0575-P.]
西格列汀单药或作为二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类药物添加治疗的疗效和安全性已经证实，西格列汀作为α糖苷酶抑制剂的疗效还未被研究过。这项为期12周、随机、双盲、安慰剂对照的研究评价了西格列汀作为伏格列波糖的添加治疗日本2型糖尿病患者的疗效和安全性。133例患者（6.5%≤HbA1c≤10.0%）在伏格列波糖稳定剂量（0.2-0.3mg一天三次）治疗以及饮食/锻炼12周后，随机分配添加西格列汀50mg一天一次（n=70，平均基线HbA1c=7.5%）或安慰剂（n=63，平均基线HbA1c=7.5%）治疗。主要终点是第12周时HbA1c较基线的下降值。12周时，西格列汀组较安慰剂组使平均HbA1c下降0.9%、空腹血糖值下降22.5mg/dl、2小时餐后血糖下降51.3mg/dl（P<0.001）。西格列汀组的HOMA-β较安慰剂组显著增加（p<0.001），与β细胞功能改善状况一致。两组总体不良反应、严重不良反应、药物相关不良反应、胃肠道不良反应和低血糖的发生率相似。12周时西格列汀和安慰剂组的体重较基线值分别下降0.33kg和0.47kg。总之，对于伏格列波糖单药血糖控制不佳的2型糖尿病患者，西格列汀的添加治疗显著改善血糖指标且耐受良好，低血糖和胃肠道不良反应发生率与对照组相似。
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英国糖尿病专科应用西格列汀的初步经验
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[RAM V. KELA, et al.ADA 2010 Abstract.2153-PO.]
RAM V. KELA等研究了西格列汀治疗2型糖尿病18个月的临床疗效。研究者收集了英国2所大学教学医院糖尿病门诊中初次接受西格列汀治疗的患者，97例患者接受西格列汀治疗超过18个月，19例患者由于血糖控制不佳或不良反应停药，患者平均年龄58.1岁，2型糖尿病平均持续时间为8年，初始HbA1c为8.59%，平均体重92.4kg。77%的患者采用西格列汀作为目前所用降糖药的添加治疗，23%为替代治疗。西格列汀治疗3个月和6个月后，HbA1c分别下降0.58%（n=60）和0.48%（n=33）。7例接受西格列汀治疗超过一年的患者HbA1c下降0.74%。第6个月时，68%患者的HbA1c下降>0.5%或达到HbA1c
<7.5%。6例报告发生轻度低血糖事件的患者中，5例联合了磺脲类药物。西格列汀有助于2型糖尿病患者的血糖控制，联合治疗时效果最好，其对体重无影响。
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通过连续血糖监测评估西格列汀对日本2型糖尿病
患者24h血糖变化的影响
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[YUKIKO TANIGUCHI,et al.ADA 2010 Abstract.2127-PO.]
日本一项试验通过连续血糖监测（CGM）研究了西格列汀对日本2型糖尿病患者24h血糖变化的影响。研究共纳入13例接受降糖治疗的住院患者，血糖稳定之后，连续监测血糖4天，监测期间6例患者给予口服格列美脲、7例患者给予饮食治疗，第3和第4天所有患者均添加西格列汀50mg/天治疗。检测24h平均血糖值及其标准差（mg/dl）、24h血糖变化综合面积（mg.h/dl）、平均血糖波动幅度（MAGE）（mg/dl）、处于高血糖（≥
180 mg/dL）的时间和低血糖（≤ 70 mg/dL）的时间比例。添加和不添加西格列汀时24h平均血糖值分别为142.0±32.7 mg/dl和156.7±51.9mg/dl，西格列汀能显著降低血糖变化相关指数，包括24h血糖值的标准差、24h血糖变化总面积和MAGE。重要的是，给予格列美脲的患者前半夜和后半夜发生低血糖，添加西格列汀后不仅减少患者处于高血糖的时间比例而且减少处于低血糖的时间比例。总之，西格列汀不仅能够在高血糖时降低血糖水平而且能够在低血糖时升高血糖水平。西格列汀能使24h血糖变化幅度减小，其影响比对24h平均血糖水平的影响更大。西格列汀联合那些不能降低血糖变化幅度的药物如磺脲类药物时，不仅能纠正餐后高血糖而且能预防低血糖的发生。
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上期（第15期）临床病例讨论参考答案
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问题1的答案：B.磺脲类C.格列奈类药物 E.α糖苷酶抑制剂F.DPP-4抑制剂
原因：患者82岁、偏瘦、空腹血糖值接近正常、餐后血糖水平升高提示主要是由于胰岛素分泌减少而非胰岛素抵抗导致的糖尿病，这种情况下，可选择增加胰岛素分泌水平和/或靶向餐后血糖控制的药物。考虑到二甲双胍和噻唑烷二酮类药物主要作用是减少肝糖产生和增加靶向胰岛素敏感性而非胰岛素分泌，不适合患者，采用这两类药物无法降低餐后血糖和HbA1c。磺脲类药物、格列奈类药物、DPP-4抑制剂能够改善胰岛素分泌，α糖苷酶抑制剂则直接靶向餐后血糖吸收，都是合理的选择。因此，基于患者目前的病理生理学异常以及药物作用机制，磺脲类、格列奈类药物、DPP-4抑制剂和α糖苷酶抑制剂都可以帮助患者控制血糖达标。
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问题2的答案：F.DPP-4抑制剂
原因：回答这个问题需要考虑患者的安全性和不良反应，不推荐二甲双胍因其胃肠道不适的不良反应和患者年龄、肾功能受损。磺脲类药物和格列奈类药物会增加发生低血糖风险，噻唑烷二酮类药物则与骨折和充血性心衰相关，因此这些药物对患者来说也不是很好的选择。除了给药过于频繁和胃肠道不适，α糖苷酶抑制剂不推荐用于严重肾功能受损。对于这位82岁高龄、肾功能受损的患者，DPP-4抑制剂是合理选择，原因是：肾功能受损不是DPP-4抑制剂的禁忌症，需降低HbA1c水平，不良反应较少，一天一次给药方便。给予DPP-4抑制剂时，应评估患者的肾功能，中等或严重肾功能受损患者（肌酐清除率< 50 mL/min）或者终末期肾衰竭者需减少剂量。
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